LES ANEMIES HEMOLYTIQUES
CONGENITALES
M.Harif, S .Benchekroun
Les
anémies hémolytiques congénitales regroupent des entités
très variées qui ont en commun une hyper-hémolyse due à une
anomalie du globule rouge [GR], anomalie dite corpusculaire,
d'origine génétique.
Les anomalies du globule rouge peuvent intéresser les
différents composants de celui-ci, membrane, enzymes, ou
hémoglobine. Elles peuvent être quantitatives ou qualitatives.
Face à la diversité des lésions globulaires et des
manifestations cliniques de ces affections, il convient de se
baser sur l'analyse des données cliniques et quelques examens de
laboratoire permettant de confirmer l'hyperhémolyse et affirmer
sa nature congénitale. La plupart de ces affections nécessite
une prise en charge dans un milieu spécialisé.
I/
Hémolyse et hyperhémolyse
L’hémolyse est l’ensemble des phénomènes
physiologiques qui conduit à la destruction du globule rouge et
à la dégradation de ses composés. La perte en hématies
résultante est compensée par une production équivalente au
niveau de la moelle osseuse ou érythropoïèse, permettant de
maintenir un taux stable l’hémoglobine circulante.
Un excès d’hémolyse ou hyperhémolyse, dépassant les
possibilités compensatrices de l’érythropoïèse conduit
à une anémie dite hémolytique.
L’hémolyse physiologique est extra-vasculaire, les globules
rouges sénescents sont repérés et détruits par le système
monocytaire-macrophagique. Bien que physiologiquement cette
destruction des hématies a lieu au niveau de la rate,
d’autres organes en particulier le foie et la moelle osseuse
riches en macrophages participent à l’hémolyse dans les
situations pathologiques.
L’hémolyse peut avoir lieu à l’intérieur du vaisseau
(hémolyse intra-vasculaire). Dans ce cas l’hémoglobine est
soit oxydée en méthémoglobine qui va être captée par le
système macrophagique et subir une dégradation enzymatique soit
couplée ä une alpha2glycoproteine plasmatique,
l’haptoglobine. Le couple hémoglobine-haptoglobine est
capté et dégradé par le système monocytaire-macrophagique.
La dégradation de l’hémoglobine comporte plusieurs étapes
:
* La globine est dégradée par hydrolyse en acides aminés qui
vont rejoindre le pool métabolique général et participer à la
synthèse de nouvelles protéines.
* Le fer libéré sera en grande partie stocké au niveau de la
ferritine et sera réutilisé dans la synthèse de nouvelles
molécules d’hémoglobine en cas de besoin. Dans les
situations d’hyperhémolyse, un excès de fer sera stocké
au niveau de différents organes et pourra être à
l’origine d’hémochromatose.
* Le noyau porphyrique de l’hème subit une ouverture
donnant lieu à un tetrapyrrole appelé biliverdine qui va être
libérée dans le torrent circulatoire. La biliverdine sera
oxydée en bilirubine et fixé à l’albumine. En cas
d’hyperhémolyse, une hyperbilirubinémie à bilirubine non
conjuguée sera observée. La capacité de transport de la
bilirubine par l’albumine peut être dépassée. La
bilirubine, liposoluble, pourra se fixer alors au niveau des
noyaux gris centraux chez le nouveau-né, réalisant un ictère
nucléaire de très mauvais pronostic.D’autres parts, le
foie participe à l’élimination de la bilirubine par
glycurono-conjugaison. Une lithiase biliaire dite pigmentaire
peut compliquer l’évolution des anémies hémolytiques
chroniques.
II
/ Reconnaître l’hyperhémolyse
Une anémie hémolytique est évoquée dès l’étape
clinique chez un patient présentant la triade
pâleur cutanéo-muqueuse liée à la destruction non compensée
des globules rouges,
ictère lié à l’hyperbiliribuniémie,
et splénomégalie lieu de destruction des hématies.
L’hémogramme montrera une anémie normochrome normocytaire
régénérative. Des anomalies morphologiques des hématies au
frottis pourront déjà être notées et orienter vers une
étiologie. On notera une hyperbilirubinémie à bilirubine non
conjuguée et une augmentation du taux de LDH qui traduit la lyse
cellulaire. Le dosage de l’haptoglobine montrera également
un taux bas. Enfin, l’étude de la demi-vie des hématies
marquées au
Cr51 montrera une demi-vie diminuée et renseignera également
sur le siège de l’hyperhémolyse. Cette étude, non
disponible d’ailleurs au Maroc actuellement, n’est pas
nécessaire pour confirmer un état hémolytique.
III/
Evoquer sa nature congénitale
Le caractère congénital d’une anémie hémolytique est
fortement évoqué devant :
Les antécédents familiaux d’anémies hémolytiques
diagnostiquées, d’ictères, de lithiases vésiculaires chez
des sujets de moins de 40 ans, de splénectomies, de transfusions
répétées...
L’âge précoce de début des symptômes.
La présence d’une dysmorphie faciale, de retard de
croissance ou pubertaire.
IV/Préciser
son étiologie
C’est l’étape essentielle. Les étiologies sont très
variées, certaines sont rares et ne seront pas évoquées. Les
étiologies abordées sont choisies du fait de leur fréquence.
Le médecin généraliste pourra dans la plupart des cas faire ce
diagnostic. La prise en charge thérapeutique relève cependant
dans la plupart des cas du spécialiste.
A/ La sphérocytose
héréditaire
Affection autosomique dominante, la sphérocytose héréditaire
(SH) ou maladie de Minkowski-Chauffard est la plus fréquente
anémie hémolytique dans la population nord-européénne. La
grande variabilité de son expression clinique explique les
différences observées de son incidence dans les différentes
populations.
L’anomalie
Dans la SH, l’anomalie intéresse les protéines du
cytosquelette du globule rouge. Les premières anomalies
décrites intéressent la spectrine. Ces anomalies peuvent
également intéresser l’ankyrine; la protéine 4.2 ou la
bande 3.
Quelque soit l’anomalie initiale, la conséquence est une
instabilité du cytosquelette conduisant à une perte de la
surface membranaire. Cette perte de membrane entraînera une
transformation de la forme du globule rouge qui devient
sphérique au lieu d’un disque biconcave. La déformabilité
du globule rouge s’en trouve grandement diminuée limitant
ainsi le passage en particulier au niveau des sinus veineux
spléniques.
Rôle de la rate : La ½ vie des GR de SH est diminué
lorsqu’ils sont transfusés à un sujet normal alors que les
GR normaux ont une durée de vie normale chez les sujet porteur
de SH.
D’autres part les spherocytes marqués au Cr51 sont
sélectivement détruits au niveau de la rate. Ce trappage
splénique est du d’une part à la diminution de la
déformabilité globulaire mais également au stress métabolique
auquel sont soumis ces GR lors de leur passage dans les sinus
spléniques. Les GR survivant à leur passage à travers le
filtre splénique sont fragilisés et présentent des troubles
aussi bien métaboliques que des pertes membranaires encore
accentuées.
Tableau clinique
La sévérité de la maladie est variable. Les formes modérées
sont les plus fréquentes (60 à 75%). Dans ces cas le tableau
clinique comporte la triade classique, anémie, ictère et
splénomégalie. Dans les formes frustes l’hémolyse étant
modérée , l’anémie est compensée par la régénération
médullaire. La rate est modérément augmentée ou non
augmentée de volume. Dans ces cas, la découverte de la maladie
se fait soit lors d’un bilan systématique ou d’une
enquête familiale. Les formes sévères sont rares (5%) et se
révèlent tôt dans la vie. La
maladie peut être révélée dès la période néonatale par une
anémie et un ictère et une hyperbilirubinémie majeure
nécessitant une exsanguino-transfusion.
Deux principales complications peuvent inaugurer ou émailler
l’évolution de la SH, l’exacerbation de l’anémie
ou la lithiase biliaire. Une anémie profonde peut compliquer
l’évolution de la SH par érythroblastopénie secondaire à
une infection à parvovirus. Une carence en acide folique
secondaire à une augmentation des besoins peut contribuer
également à l’anémie. La lithiase pigmentaire est
fréquente dans la SH et survient à un âge précoce. La maladie
peut également se compliquer d’un ulcère de jambe
chronique.
Biologie
L ’hémogramme montre le plus souvent une anémie modérée
normochrome normocytaire et une hyperéticulocytose.
L’étude du frottis met en évidence des spherocytes à un
taux variable selon la sévérité de la maladie.
L’étude de la résistance globulaire aux solutions
hypotoniques met en évidence une
résistance diminuée. Ce test est plus sensible lorsqu’il
est réalisé après incubation des globules rouges pendant 24h.
La caractérisation des anomalies membranaires à l’origine
de la maladie est réservée aux laboratoires spécialisés.
Finalement le diagnostic de SH est fait sur un ensemble
d’arguments. La notion d’anémie et/ou ictère dans la
famille ou encore la notion de splénectomie ou de lithiase
vésiculaire survenant avant l’âge de 40 ans oriente
fortement vers ce diagnostic lorsque des signes d’hémolyse
chroniques sont présents. Le diagnostic est fait sur l
’étude de l ’hémogramme qui montre une anémie
régénérative avec présence de spherocytes aux frottis. La
mise en évidence d’une fragilité osmotique par les test de
résistance globulaire permet de faire le diagnostic.
D’autre part, une anémie hémolytique auto-immune qui
pourrait être discutée dans ce contexte est éliminée par la
négativité du test de Coombs direct.
Traitement
La SH est une maladie curable par la splénectomie. Celle-ci
permet d’éliminer le siège de destruction des globules
rouge. Ce geste comporte cependant des risques infectieux majeurs
notamment chez le petit enfant de moins de 5 ans. Le risque de
mortalité par infection est multiplié par 200 chez les patients
splénectomisés par rapport à la population générale. La
règle est d’éviter la splénectomie avant l’âge de 5
ans. Les patients doivent être vaccinés contre le Pneumocoque
et prendre une antibioprophylaxie à la pénicilline pour une
durée de 5 ans après la splénectomie. Les patients ou leurs
parents doivent être avertis de ces risques et signaler la
splénectomie aux médecins qu’ils auront à consulter. En
cas de fièvre un traitement énergique doit rapidement être
entrepris.
En cas de lithiase associée; la cure de la lithiase est faite
lors du même geste de splénectomie.La transfusion est
préconisée chez les patients présentant un épisode
d’anémie sévère. On recommande également; chez les
patients non splénectomisés un apport d’acide folique
quotidien (1mg/j)
B/ Les thalassémies
Ces affections se caractérisent par un défaut de production de
l'hémoglobine du à une altération génétique. Elles sont
désignées par la chaîne de globine déficiente :
bêta-thalassémie, la plus fréquente, ou alpha-thalassémie.
Elles regroupent un ensemble d'affections très hétérogènes,
allant de la mort foetale in utero (hydrops foetalis), à la
forme dépendante de la transfusion (dites majeures) et aux
formes asymptomatiques (dites mineures). Ce sont des affections
que l’on retrouve avec une plus grande fréquence au
pourtour méditerranéen, en extrême orient et en Asie du
sud-est.
Physiopathologie
Les gênes de l'hémoglobine sont portés par les chromosomes 11
(chaînes de type b ,g et d) et 16 (chaînes de type a).
Dans l'érythroblaste normal, il y a un équilibre parfait de
synthèse des chaînes de globine entre ces 2 chromosomes. Chez
le foetus, l'hémoglobine foetale (Hb F) composée de 2 chaînes
alpha et 2 chaînes gamma (2a2g) est majoritaire. A la
naissance, son taux est de 85%. Ce taux diminue progressivement
pour atteindre moins de 1% à l'âge de 6 à 12 mois. La formule
moléculaire chez l'adulte comporte 97 à 98% d'hémoglobine A (a2b2)
et 2 à 3% d'hémoglobine A2 (a2d2).
La thalassémie est la conséquence de mutations des gênes
conduisant à un arrêt (a0 ou b0-
thalassémie) ou une réduction de synthèse (a+ ou
b+- thalassémie) d'une chaîne
de globine. Dans la bthalassémie hétérozygote, il y a une
diminution de synthèse de l'hémoglobine à l'origine de la
microcytose et l'hypochromie. La petite taille des hématies est
compensée par leur nombre d'où une pseudo-polyglobulie (6 à 7
millions d'hématies/mm3). Par ailleurs, l'augmentation relative
de synthèse des chaînes d conduit à l'élévation du taux
d'hémoglobine
A2 (> 3.5%).
Dans la bthalassémie homozygote, l'excès relatif des chaînes a
précipite dans l'érythroblaste et entraîne sa lyse par
toxicité membranaire ce qui est à l'origine d'une
érythropoïèse inefficace. Les érythroblastes capables de
synthétiser l'hémoglobine F parviennent à produire des
réticulocytes et des GR matures. Les GR circulants sont
hypochromes de petite taille, déformés (poïkilocytose) et ont
une durée de vie raccourcie L'anémie dans la thalassémie
majeure est donc due à 2 mécanismes : l'érythropoïèse
inefficace et hyperhémolyse.L'anémie profonde induit une
hypersécrétion d'érythropoïètine induisant une stimulation
de l'érythropoïèse. L'expansion de ce secteur peut atteindre
30 fois la normale. Ceci a pour conséquence des déformations
osseuses intéressant les os du crâne, la région malaire, les
maxillaires et les extrémités des os long principalement. Par
ailleurs, l'hyperhémolyse et la métaplasie myéloïde sont à
l'origine de la splénomégalie et de l'hépatomégalie.
Enfin ces patients présentent souvent une surcharge martiale en
rapport avec l'hyperabsorption digestive de fer et surtout les
transfusions itératives ; surcharge martiale qui peut conduire
à une hémochromatose avec ses complications endocrinienne,
cardiaque et hépatique.
Diagnostic
1. La b-thalassémie majeure est une forme dépendante le
plus souvent de la transfusion. Elle définit l'anémie de
Cooley.
Sur le plan clinique, l'anémie apparaît chez le nourrisson dès
les premiers mois associée souvent à un ictère. Apparaissent
par la suite la splénomégalie et l'hépatomégalie. Les enfants
non ou mal pris en charge développeront par la suite le tableau
historique de la thalassémie majeure associant une anémie
profonde, un ictère, un retard staturo-pondéral, une
volumineuse splénomégalie pouvant occuper tout l'abdomen et une
hépatomégalie.
L'hyperplasie de la moelle osseuse entraîne des déformations
osseuses apparentes surtout au niveau de la face donnant l'aspect
de faciès mongoloïde : hypertélorisme, élargissement de la
région malaire, aplatissement de la base du nez, protrusion des
maxillaires supérieurs.
L'hémogramme
montre une anémie souvent profonde (<7g/100ml), hypochrome,
microcytaire avec souvent des anomalies des GR notés au frottis
(hématies en cible, anisocytose, poïkilocytose..). On retrouve
parfois des érythroblastes circulants.
L'éléctrophorèse de l'hémoglobine permet de confirmer le
diagnostic par la mise en évidence un taux d'hémoglobine F
dépassant 50%. Le taux d'hémoglobine A2 peut également être
augmenté. Le bilan montrera également une hyperbilirubinémie
libre, une hypersidérémie, une hyperferritinémie. La biologie
moléculaire met en évidence les lésions chromosomiques qui
permettront le diagnostic prénatal.
2/ Dans sa forme hétérozygote le diagnostic de b
thalassémie est souvent une découverte biologique ou dans le
cadre d'une enquête familiale. L'anémie est absente ou
modérée (10 à 12gr/100ml), hypochrome microcytaire avec une
nette augmentation du nombre de globules rouges (5 à 7
millions/mm3). Le diagnostic est confirmée par la mise en
évidence d'une augmentation du taux de l'hémoglobine A2 (>
3.5%).
Prise en charge
Le traitement de la thalassémie majeure est basée sur des
transfusions régulières de culots globulaires dans
l’objectif de prévenir le retard staturo-pondéral et
pubertaire et prévenir la dysmorphie due à l’hyperplasie
médullaire. Afin d’achever ces résultats, la transfusion
est faite de façon à maintenir le taux d’hémoglobine à
12g/100ml. Les transfusions sont habituellement faites toutes les
3 à 4 semaines.
La transfusion régulière de culots globulaire est source de
complications dont la plupart peuvent actuellement être
évitées. La transmission d’agent infectieux est
actuellement très réduite grâce au dépistage systématique de
l’hépatites B et C et de l’infection à HIV. Une
vaccination contre le virus de l’hépatite B doit être
systématiquement préconisée. Il existe également un risque
d’immunisation contre dès antigènes de groupe sanguin
nécessitant un phénotypage des antigènes de groupes sanguins
avant la première transfusion et la recherche systématique
d’anticorps irréguliers. Les transfusions sont faites
tenant compte du phénotype des groupes sanguins du patient et de
l’immunisation éventuelle.
Un problème majeur auquel ces patients sont confrontés est la
surcharge martiale. Chaque millilitre de culots globulaires
apporte 1 mg de fer. L’organisme élimine mal le fer, ce qui
entraînera une surcharge ferrique et à terme
l’hémochromatose. Celle-ci est actuellement efficacement
prévenue par l’administration continue de la desferroxamine
par voie sous-cutanée. Cette molécule a la propriété de
réaliser une chélation du fer et son élimination urinaire. Son
administration est cependant astreignante puisque ces patients,
bien souvent des enfants sont tenu de pratiquer des perfusions
sous-cutanées 5 jours par semaine et pratiquement à vie. Ceci
ne va pas bien entendu sans poser des problèmes de compliance
mais aussi de coût du traitement puisque ladesferroxamine est
d’un prix onéreux.
On préconise également chez la plupart des patients, au delà
de l’âge de 5 ans une splénectomie lorsque les besoins
transfusionnels sont élevés. Celle-ci est précédé d’une
vaccination contre le pneumocoque et suivie jusqu'à l’âge
de 10 ans de pénicillinothérapie prophylactique.
La prise en charge de ces patients ne se conçoit que par une
équipe spécialisée.Les difficultés thérapeutiques ont amené
vers la recherche d’alternatives thérapeutiques. Ces
recherches ont sont actuellement orientées vers la mise au point
d’un traitement chélateur par voie orale. D’autres
part, l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
constitue une alternative thérapeutique séduisante,
puisqu’en fait curatrice. Sa morbidité et mortalité pose
le problème de sa pertinence puisqu’on dispose actuellement
de traitement moins toxique bien que plus astreignants. Elle
constitue cependant un bon choix thérapeutique pour les pays en
voie de développement où les conditions de transfusion et de
chélation ne répondent pas ou peu aux normes exigées.
C/ La drépanocytose
Affection caractérisée par une production d’une
hémoglobine qui diffère de l’hémoglobine normale par la
substitution d’une glutamine par une valine en position 6 de
la chaîne b. Cette modification somme toute mineure a des
conséquences majeures dans la stabilité et la solubilité de la
molécule. L’hémoglobine désormais appelée S, à tendance
à se polymériser dans sa forme désoxygénée ce qui à
l’origine des multiples manifestations des syndromes
drépanocytaires. L’anomalie génétique sous jacente est
autosomique codominante.
Epidémiologie
La prévalence de la maladie est la plus élevée en Afrique
noire où elle atteint un taux de 45% dans certaines régions.
Dans la population noire américaine, le trait drépanocytaire
atteint 8%. La maladie est également fréquente en Arabie
Saoudite et en Inde. Elle est également observée mais avec une
moindre proportion autour du bassin méditerranéen.
Physiopathologie
Dans les conditions d’hypoxie, l’hémoglobine S subit
une polymérisation rendant le GR rigide, en forme de faucille
(falciformation) ce qui réduit ou arrête le flux sanguin
capillaire.
L’hypoxie tissulaire conséquence de cette diminution du
flux sanguin entraîne une aggravation de la falciformation. Ce
cercle vicieux finit par être à l ’origine
d’infarctus plus ou moins étendus. Ces infarctus sont à
l’origine de la symptomatologie douloureuse souvent au
premier plan dans cette maladie. La polymérisation de
l’hémoglobine S est d’autant plus importante que le
taux d’hémoglobine S est important, que l ’hypoxie est
marquée et que le pH est acide. Inversement, la présence
d’hémoglobine F réduit notablement le phénomène de
polymérisation.
Par ailleurs, les hématies falciformes sont captées au niveau
de la pulpe rouge splénique et phagocytés ce qui est à
l’origine d’une hémolyse plus ou moins importante.
Aspects cliniques
Les manifestations cliniques de la drépanocytose sont
principalement en rapport avec les vaso-occlusions et de façon
moins importante à l’anémie. Les manifestations sont
habituellement observées après les 6 premiers mois de vie; la
présence d’hémoglobine F a un effet protecteur durant les
premiers mois de vie.
Les signes d’hémolyse chronique
L’anémie est souvent modérée (7 à 8gr/100ml) pouvant
être associée à des signes cardio-respiratoire. L’ictère
est habituellement peu intense. La splénomégalie est observée
surtout chez le nourrisson et le petit enfant et tend à
disparaître après l’âge de 10 ans. Elle de taille
modérée et de consistance souvent dure car siège de
micro-infarctus. Une hépatomégalie est parfois également
observée.
Les douleurs osseuses.
Syndrome main-pied du nourrisson : Ce syndrome se caractérise
par des douleurs et des tuméfactions intéressant les dos des
mains et des pieds. Elles s’observent habituellement chez le
nourrisson de 6 à 18 mois. Elles s’accompagnent souvent de
fièvre et d’hyperleucocytose alors que les radiographies
son normales.
Chez le patient plus âgé, les manifestations douloureuses
intéressent les autres os; membres; vertèbres, côtes...Elles
peuvent poser un problème de diagnostic différentiel avec une
ostéomyélite ou un rhumatisme articulaire aiguë
Les crises douloureuses abdominales
Ces douleurs peuvent simuler de véritables urgences
chirurgicales. Elles sont rapportées à des microthromboses
mésentériques, spléniques ou hépatiques. Elles
s’accompagnent parfois de vomissement et d’arrêt des
matières et des gaz. Cette symptomatologie régresse
habituellement après quelques jours.
Les complications
Les micro-infarctus répétés sont à l’origine de
complications variées selon leur localisation et selon la
gravité de la maladie. La précocité et la qualité de la prise
en charge peuvent réduire notablement ces complications.
Les thromboses peuvent évoluer vers l’infarctus splénique
ou mésentérique pouvant engager le pronostic vital. Les
infarctus osseux, bien plus fréquents chez l’adolescent et
l’adulte jeune pouvent donner lieu à des ostéonécroses
aseptiques souvent bilatérales et symétriques et intéressant
électivement les têtes fémorales et humérales.
Les accidents vasculaires cérébraux sont de grande gravité et
sont principalement thrombotiques. D’autres accidents de
gravité variable peuvent intéresser virtuellement tous les
organes : rétine, poumon, reins, cœur, corps caverneux...
A ces complications thrombotiques, les drépanocytaires sont
exposé à des complications
infectieuses redoutables liées principalement à
l’asplénie fonctionnelle conséquence des microthrombus
spléniques. Les principales infections sont les pneumopathies à
pneumocoque ou à Haemophilus influenzae, les ostéomyélites
souvent à localisations multiples, à Salmonelles et à
Staphylocoques, les septicémies et les méningites.
Diagnostic biologiques
L’hémogramme montre une anémie normochrome normocytaire
habituellement entre 6 et 9gr/100. Le frottis sanguin peut déjà
montrer des drépanocytes. Cependant le test de falciformation
est plus fiable pour révéler les drépanocytes.
L’éléctrophorèse de l’hémoglobine confirmera le
diagnostic de drépanocytose en mettant en évidence
l’hémoglobine S à un taux variable mais de plus de 50%
dans les formes homozygotes. L’hyperhémolyse est également
confirmée par la présence d’un taux élevé de bilirubine
à prédominance non conjuguée, une augmentation du taux de la
LDH et une diminution du taux de l’haptoglobine.
Traitement
Le traitement comporte un traitement de fond, visant à prévenir
les complications et un traitement curatif
Le traitement préventif comprend :
L’éviction des facteurs déclenchants potentiels : éviter
l’hypoxie, le froid. En période de chaleur, on recommande
aux patients des boissons abondantes. En cas de fièvre, le
patients doit être rapidement traité par des antipyrétiques et
des boissons abondantes.
Le traitement vasodilatateur (Hydergine*) est d’efficacité
controversée.
La vaccination contre l’Hépatite B, le pneumocoques,
l’Hémophilus
La pénicillinothérapie jusqu'à l’âge de 10 ans
quotidienne pour éviter les infections à pneumocoques
La foldine afin de prévenir la carence en folates secondaire à
l’hémolyse chronique.
Le traitement des crises
Les crises douloureuses sont traitées par les analgésiques, du
repos et un apport hydrique PO ou parentéral. La transfusion de
culots globulaires doit être réservée aux anémies mal
tolérée dues soit à une exacerbation de l’hémolyse ou à
une érythroblastopénie compliquant une infection à parvovirus
B19. En cas d’altération organique majeure un programme
d’érythraphérèse peut être mis en place dans
l’objectif de réduire le taux d’hémoglobine S.
Actuellement, chez les patients présentant des douleurs très
fréquentes ou des complications sévères de la maladie on
propose un traitement par hydroxyurée. Cette molécule a
l’intéressante propriété de stimuler la production de
l’hémoglobine F ayant pour conséquence la diminution de la
falciformation et donc des crises vaso-occlusives.
Enfin, au même titre que les thalassémies, les malades
présentants une drépanocytose avec des complications sévères
peuvent bénéficier d’une allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques.
D/ Le déficit en G6PD
Le globule rouge est constamment soumis à des agents oxydants
menaçant l’intégrité de la membrane et de
l’hémoglobine. Son métabolisme comporte une voie de
synthèse d’agents réducteurs appelée voie des pentoses.
Les agents oxydants tels que O2- ou H2O2 sont produits par des
facteurs exogènes (médicaments, infection) et aussi par
interactions de l’hémoglobine avec l’O2. La lutte
contre ces agents se fait en permanence grâce au gluthation
(GSH). La G6PD permet la synthèse de la NADPH nécessaire à la
synthèse du GSH.
Données épidémiologiques
Le déficit en G6PD est la plus fréquente érythro-enzymopathie.
Elle touche avec prédilection les sujets de race noire; les
populations du pourtour méditerranéen et d’extrême
orient. Les juifs séfarades sont particulièrement touchés par
cette affection qui atteint 60 à 70 % de la population
masculine. Les patients souffrant de déficit en G6PD semblent
plus protégé contre l’infection par le plasmodium
falciparum agent de la malaria.
L’enzyme
Le gêne de la G6PD est localisé au niveau du chromosome X. La
maladie se manifeste chez les sujets de sexe masculin. Les
anomalies enzymatiques peuvent être quantitatives ou
qualitatives. Plusieurs variants sont identifiés selon leur
activité enzymatique, leur stabilité, leur mobilité
éléctrophorétique et leur demi-vie. Les plus fréquemment en
cause sont la variantes G6PD A- présente dans 10 à 15% des
sujets de race noire. Cette enzyme est instable et son activité
catalytique est réduite dans les GR les plus âgés. La variante
dite méditerranéenne est plus fréquemment observée dans le
pourtour méditerranéen et dans la population de race blanche.
Sa synthèse et son activité catalytique est réduite de façon
notable même dans la population de GR jeune. L’hémolyse
dans ce type de déficit est plus sévère.
Physiopathologie
Le degré d’hémolyse est corrélé au type de déficit
enzymatique. Le déficit enzymatique méditerranéen est le plus
grave puisque la demi-vie de l’enzyme ne dépasse pas
quelques heures. Tous les globules rouges sont ainsi déficients.
La synthèse du NADPH est ainsi très réduite. Les GR
déficients en G6PD et exposés aux agents oxydants (Infection,
Médicaments, Fève) deviennent déficitaires en GSH.
L’oxydation des groupes sulfhydril de l’hémoglobine
conduit à la formation de sulfhémoglobine insoluble qui va se
fixer à la membrane du GR et former les corps de Heinz. Par
ailleurs, l’oxydation des groupes sulfhydrils membranaires
conduit à la formation de polypeptides membranaires entraînant
une rigidité érythrocytaire.
L’hémolyse est principalement extra-vasculaire .
Les hémolyses médicamenteuses sont surestimés; il s’agit
le plus souvent de causes
infectieuses. Il n’y a pas de test in vitro fiable
permettant la prévision des effets hémolytiques.
Dans les pays méditerranéens, le favisme est une étiologie
fréquemment rapportée. Les
substances incriminées sont la Divicine. La consommation de
fève par la mère peut induire
une hémolyse chez le nouveau né ou le nourrisson allaité au
sein.
Tableaux cliniques
Quatre tableaux cliniques sont individualisés
L’anémie hémolytique aiguë
Un accident hémolytique sévère survient après exposition à
un oxydant. En dehors de la crise, le patient est tout a fait
asymptomatique.
Typiquement après 1 à 3 jour de prise de médicament oxydant,
survient brutalement un tableau d’hémolyse aiguë associant
une pâleur, des urines foncées de couleur Coca-Cola, un ictère
et des douleurs abdominales ou lombaires. L’hémoglobine
chute brutalement de 3 à 4 gr/100ml. Chez les sujets G6PD A-
l’hémolyse régresse en quelques jours. La compensation
médullaire rapide par des réticulocytes riches en G6PD permet
une récupération hématologique. Par contre, chez les sujets
avec un déficit de type méditerranéen, l ’épisode est
habituellement plus sévère et persiste plus longtemps car il
intéresse même les GR jeunes.
Principaux
produits pouvant entraîner une
hémolyse aiguë en cas de déficit en G6PD
Analgésiques
Acide acétylsalicylique
Phénacétine
Pyramidon
Glaphénine
Sulfamides
Sulfapyridine
Sulfacétamide
Sulfanilamide
Sulfisoxazole
Thiazosulfone
Sulfoxone
Bactériostatiques
Furazolodine
Nitrofurantoïne
Nitrofurazone
Chloramphénicol
Acide para-aminosalicylique
Antimalariques
Primaquine
Pentaquine
Pamaquine
Mépacrine
Quinine
Divers
Nitrates
Bleu de méthylène
Bisulfate de ménadione sodique
Acide ascorbique
Néosolvarsan
Vitamine K
Aliments
Fèves
L’infection est probablement l'agent induisant
l’hémolyse le plus fréquent. Plusieurs médicaments
utilisé pour le traitement des ces infections ont été à tort
incriminés dans le déclenchement d’épisodes
hémolytiques. Le mécanisme de l’hémolyse n’est pas
élucidé. Les agents infectieux les plus fréquemment associés
aux crises hémolytiques sont E.Coli, Streptocoque b hémolytique
et Rekettsie. Une hépatite virale peut également induire une
hémolyse est sévère.
La survenue d’une acido-cétose diabétique peut être à
l’origine d’une hémolyse mais là encore;
l’infection est souvent en arrière plan; induisant
l’acido-cétose et l ’hémolyse.
Hémolyse chronique
Rarement, la maladie se manifeste par une hémolyse chronique.
Ictère et anémie sont notés dès la période néonatale
nécessitant parfois une exsanguino-transfusion. Plus tard, un
tableau d’hémolyse chronique souvent modérée peut être
émaillé par des accès d’hémolyse post-médicamenteux ou
post-infectieux.
Ictère néonatal
Survient surtout dans la forme méditerranéenne.
L’hyperbilirubinémie peut être à l’origine d’un
ictère nucléaire. Sa physiopathologie n’est pas bien
élucidé. Il y a certes l’hyperhémolyse et
l’immaturité hépatique. Certains auteurs évoquent
également la possibilité d’une déficit enzymatique
hépatique associé similaire à celui de la maladie de Gilbert.
On évoque également des médications prises par la mère durant
la période précédant l’accouchement.
Diagnostic
L’hémogramme montre une anémie normochrome normocytaire
régénérative. L’étude du frottis met en évidence les
corps de Heinz correspondant à l’hémoglobine
dénaturée.On met en évidence par ailleurs les stigmates
d’hémolyse : FS augmenté, CTF normale ou diminuée, BNC
augmenté, Haptoglobine diminuée. On met en évidence également
une hémoglobinurie (hémosiderurie).
Le dosage de l’activité enzymatique permet de confirmer le
diagnostic. Ce dosage doit être fait loin de l’épisode
hémolytique (2 à 3 mois) du fait que la régénération
médullaire libère dans le sang des réticulocytes riches en
G6PD. De même, la transfusion parfois préconisée en urgence
peut fausser le dosage. Le principe du dosage consiste à mettre
en incubation un hémolysat du sang à tester avec un substrat
contenant le G6P et le NADP. La NADPH formée est détectée soit
directement par fluorescence en spectrophotométrie soit
indirectement par son effet réducteur de la méthémoglobine. Le
résultat est exprimé en pourcentage par rapport à la normale.
Traitement
Le traitement est essentiellement prophylactique et consiste à
éviter la prise des médicaments potentiellement hémolysant.
Une liste de médicaments est remise au malade qu’il devra
présenter au médecin ou pharmacien chaque fois qu’une
prescription médicamenteuse est nécessaire. La consommation de
fève sous toutes ses formes est également interdite. Le
traitement de la crise peut nécessiter une transfusion.
Rarement, la gravité de l’hémolyse peut induire un état
de choc avec insuffisance rénale nécessitant une prise ne
charge dans un secteur de réanimation.